Нарушение сборки митохондриального комплекса II в сердце способствует развитию дилатационной кардиомиопатии
Недавние исследования показали важную роль митохондриального дыхательного комплекса II (сукцинатдегидрогеназа, СДГ) в модулировании продукции активных форм кислорода (АФК) при различных заболеваниях и старении. СДГ представляет собой ферментативный комплекс из четырех субъединиц A, B, C и D, участвующий в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) на этапе окисления сукцината до фумарата и в дыхательной цепи переноса электронов. Функционирование СДГ зависит от правильной сборки ее субъединиц, в которой участвуют специальные факторы сборки (SDHAF1-4). Одним из таких факторов является SDHAF4, недавно обнаруженный у дрожжей; его патологическая и физиологическая роль у млекопитающих в значительной степени оставалась неизвестной.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, выяснили, что фактор сборки СДГ SDHAF4 чувствителен к стрессу: его экспрессия снижена в сердце мышей после инфаркта миокарда и пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Авторы показали, что дефицит Sdhaf4 подавляет сборку комплекса II и способствует деградации субъединиц СДГ. Потеря активности ферментативного комплекса, который необходим для катализа окисления сукцината в фумарат, приводила к существенному снижению уровней метаболитов ЦТК, включая пируват, цитрат, изоцитрат, малат и фумарат, и, напротив, к повышенному уровню сукцината в сердце мышей, дефицитных по экспрессии гена Sdhaf4, и мышей с инфарктом миокарда. Это постепенно способствовало развитию метаболической дисфункции митохондрий и их избыточной митофагии, что в конечном итоге влекло за собой развитие ДКМП и сердечной недостаточности у животных. Примечательно, что воздействие на митохондрии путем добавления фумарата или ингибирования их деления существенно восстанавливало сердечную функцию и повышало жизнеспособность как мышей с потерей экспрессии Sdhaf4, так и животных с инфарктом миокарда.
По мнению авторов подходы, направленные на нормализацию метаболизма ЦТК или митохондриальной динамики, могут стать эффективными методами коррекции сердечной дисфункции при ДКМП.
По материалам:
Wang X et al. Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy. Nat Commun. 2022;13(1):3947